Neurotossicità degli interferoni alfa e beta: effetti diretti sulle cellule neuronali
dedoni simona
2010-01-01
Abstract
La terapia con gli interferoni (IFN) di tipo I alfa e beta è frequentemente associata alla comparsa di disturbi neuropsichiatrici, ma i processi molecolari e cellulari coinvolti nell'azione della neurotossica degli IFN non sono ancora del tutto conosciuti. Precedenti studi hanno ipotizzato meccanismi indiretti mediati da effetti periferici sul metabolismo del triptofano o da un'azione centrale sulla glia. Nel nostro studio abbiamo esaminato la possibilità che gli IFN possano agire direttamente sulle cellule neuronali e ridurne la vitalità regolando le vie di segnalazione che controllano la sopravvivenza cellulare. In cellule di neuroblastoma umano SH-SY5Y e in colture primarie di neuroni corticali l'esposizione prolungata all' IFN beta causa la comparsa di apoptosi accompagnata da liberazione di citocromo C dai mitocondri, attivazione delle caspasi 9, 7, e 3, proteolisi della poli-(ADP ribosio)-polimerasi e frammentazione del DNA. Nelle cellule neuronali, l'attivazione dei recettori degli IFN di tipo I induce una rapida fosforilazione delle Janus tirosin-chinasi e dei fattori di trascrizione STAT1, 3, 5. L'inibizione delle KAK con conseguente blocco della fosforilazione e dell'attività trascrizionale di STAT, e l'inibizione della protein chinasi R, una proteina indotta da STAT1, prevengono l'apoptosi da IFN beta. Inoltre, l'esposizione prolungata ad IFN beta causa una ridotta attivazione della via di segnalazione PI3K-AKT/GSK-3beta in risposta ai fattori neurotrofici IGF-1 e BDNF. Questi risultati indicano che gli IFN di tipo I possono ridurre la sopravvivenza neuronale attraverso l'attivazione di meccanismi intracellulari distinti che co-operano nel promuovere l'apoptosi. L' effetto neurotossico diretto sui neuroni può contribuire allo sviluppo dei disturbi neuropsichiatrici indotti da queste citochine.Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.